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第1章 概论1

1.1 药品和药品管理1

1.1.1 药品特殊性1

1.1.1.1 药品的定义1

1.1.1.2 药品的特殊性1

1.1.2 药品分类2

1.1.2.1 原料药和药物制剂2

1.1.2.2 现代药和传统药3

1.1.2.3 处方药和非处方药3

1.1.3 药品管理3

1.1.3.1 药品管理法概述4

1.1.3.2 药品监管的法律体系4

1.2 药品生产企业管理5

1.2.1 药品生产的基本概念5

1.2.2 开办药品生产企业5

1.2.2.1 药品生产企业的分类5

1.2.2.2 《药品生产企业许可证》制度5

1.2.2.3 开办药品生产企业的必备条件6

1.2.2.4 开办药品生产企业应提交的申请材料6

1.2.3 药品注册管理6

1.2.3.1 注册的基本概念6

1.2.3.2 现行《注册办法》的框架7

1.2.3.3 现行《注册办法》的特点7

1.2.3.4 药品注册的主要术语7

1.2.4 国家药品标准9

1.2.4.1 药典9

1.2.4.2 药品注册标准9

1.2.4.3 生产工艺10

1.2.5 药品委托生产需经过批准10

1.2.6 药品不良反应报告制度10

1.2.6.1 药品不良反应的类型10

1.2.6.2 药品不良反应报告和监测11

1.2.6.3 药品不良反应报告程序11

1.2.7 药品召回制度11

1.2.7.1 药品召回制度的基本概念11

1.2.7.2 《药品召回管理办法》主要内容12

1.2.7.3 药品召回实例13

1.3 GMP和GMP认证13

1.3.1 药害事件的教训13

1.3.2 GMP的产生和发展趋势14

1.3.2.1 美国的GMP14

1.3.2.2 WHO的GMP15

1.3.2.3 欧盟的GMP16

1.3.2.4 GMP的发展趋势17

1.3.3 我国GMP发展历程18

1.3.4 GMP的基本要求20

1.3.4.1 GMP的目的20

1.3.4.2 基本要求21

1.3.5 GMP认证21

1.3.5.1 GMP认证的概念21

1.3.5.2 GMP认证的管理22

1.3.5.3 认证后的监督检查23

1.4 系统工程和药品生产质量管理工程24

1.4.1 工程的概念24

1.4.2 系统工程24

1.4.2.1 系统24

1.4.2.2 系统的特性24

1.4.2.3 系统工程25

1.4.3 制药企业系统管理25

1.4.3.1 系统管理的基本原则25

1.4.3.2 系统管理的活动内容26

1.4.4 质量管理工程26

1.4.4.1 质量26

1.4.4.2 质量管理27

1.4.4.3 全面质量管理27

1.4.4.4 开展全面质量管理的三项基础28

1.4.4.5 ISO 9000族标准28

1.4.4.6 质量管理的八项原则30

1.4.5 药品生产质量管理工程30

1.4.5.1 药品质量内涵的变化30

1.4.5.2 药品质量特性31

1.4.5.3 药品质量管理体系32

1.4.5.4 无菌保证，过程控制优于成品检验32

1.4.5.5 药品生产质量管理工程33

1.4.5.6 PQE与GMP的异同34

1.5 典型案例——“齐二药”假药案的教训34

1.5.1 案件回放34

1.5.2 对“齐二药”假药案的查处34

1.5.2.1 联合调查组调查意见34

1.5.2.2 国务会议作出处理决定35

1.5.3 造假者王××：伪造证件，假原料“贴牌”变正规产品35

1.5.4 庭审实录：五名被告惊爆假药生产内幕35

1.5.5 对“齐二药”假药案的思考36

思考题36

参考文献36

第2章 药厂（车间）设计38

2.1 药厂（车间）设计的基本程序38

2.1.1 药厂（车间）设计的工作阶段38

2.1.1.1 设计前期工作阶段38

2.1.1.2 设计中期工作阶段38

2.1.1.3 设计后期工作阶段39

2.1.2 药厂选址与总图布置39

2.1.2.1 药厂选址与质量39

2.1.2.2 总图布置与质量39

2.1.3 药厂（车间）设计的常用规范与标准41

2.2 药厂（车间）工艺流程设计42

2.2.1 药厂（车间）工艺流程设计的重要性与任务42

2.2.2 药厂（车间）工艺流程设计的基本程序42

2.2.3 工艺流程设计的技术处理43

2.3 药厂（车间）布置设计48

2.3.1 概述48

2.3.1.1 药厂（车间）布置的重要性和目的48

2.3.1.2 药厂（车间）布置设计的特点48

2.3.1.3 车间组成48

2.3.1.4 车间布置设计的内容和步骤48

2.3.2 车间的总体布置49

2.3.2.1 厂房形式49

2.3.2.2 厂房平面布置49

2.3.2.3 厂房立面布置49

2.3.2.4 辅助车间及行政生活部分的布置50

2.3.2.5 质量控制区的布置50

2.3.2.6 无菌产品生产的隔离技术50

2.3.3 车间布置设计的基本要求51

2.3.4 药厂洁净车间设计的技术要求51

2.3.5 设备设计、选型与布置57

2.3.5.1 设备结构设计要求57

2.3.5.2 设备材质、外观和安全要求58

2.3.5.3 设备安装与检修的要求59

2.3.5.4 对公用工程的要求59

2.4 管道布置设计60

2.4.1 概述60

2.4.1.1 管道设计的作用和目的60

2.4.1.2 管道设计的条件60

2.4.1.3 管道设计的内容60

2.4.2 管道、阀门和管件的选择60

2.4.2.1 管道60

2.4.2.2 阀门61

2.4.2.3 管件61

2.4.2.4 管道的连接61

2.4.2.5 管道设计的基本要求61

2.5 药品生产环境64

2.5.1 GMP对药厂洁净室的环境控制要求64

2.5.1.1 洁净度分区、GMP所要求的空气洁净级别及换气次数64

2.5.1.2 对厂房的要求64

2.5.1.3 对人员和物料净化的要求65

2.5.1.4 对设施的要求65

2.5.1.5 对压差控制的要求65

2.5.1.6 对温度和湿度的要求65

2.5.1.7 对水池和地漏的要求65

2.5.1.8 对微生物和尘埃的要求65

2.5.1.9 对风量的要求65

2.5.1.10 对建筑与装饰的要求66

2.5.1.11 特殊要求66

2.5.2 空调净化系统设计的原则与程序66

2.5.3 空调净化系统的空气处理67

2.5.3.1 大气尘粒的特性和分布与除尘排风系统67

2.5.3.2 空气过滤机理和特性与空气过滤器68

2.5.3.3 空气中含尘浓度、细菌的测定方法70

2.5.3.4 空气的热湿与消毒处理系统70

2.5.3.5 洁净区气流组织71

2.5.3.6 特殊设置要求72

2.5.4 空气净化设计73

2.5.4.1 空气净化系统的组成73

2.5.4.2 洁净室内空气相关设计参数的确定与计算73

2.5.4.3 洁净室新风量、送风量的计算与排风系统设计74

2.5.4.4 局部净化设备76

2.5.5 药厂空气洁净技术的应用76

2.5.5.1 典型药品车间76

2.5.5.2 人流和物流80

2.5.5.3 药厂净化空调系统示例81

2.5.6 药厂洁净室设计中的节能措施探讨81

2.5.6.1 设计合理的建筑布局81

2.5.6.2 设计合理的工艺条件81

2.5.6.3 设计合理的工艺装备92

2.5.6.4 设计合理的空调净化系统92

思考题92

参考文献92

第3章 生产管理93

3.1 生产和生产管理的概念和基本内容93

3.2 生产计划和控制94

3.2.1 生产计划94

3.2.1.1 生产计划的层次94

3.2.1.2 生产能力的计划95

3.2.1.3 制订生产计划的一般步骤和编制方法95

3.2.2 物料需求计划96

3.3 采购和库存管理98

3.3.1 采购的作用98

3.3.2 采购的基本任务和职能层次划分99

3.3.3 库存管理99

3.4 现代企业生产运作模式介绍100

3.5 设备管理101

3.5.1 设备管理理论的历史演变102

3.5.2 GMP对设备管理的要求103

3.5.3 设备管理的过程103

3.5.3.1 设备的选择和购买103

3.5.3.2 设备的安装、调试和验证104

3.5.3.3 设备的使用106

3.5.3.4 设备的维护107

3.5.3.5 设备的更新和改造109

3.5.4 设备的资产管理、技术资料管理和备品备件管理109

3.5.4.1 设备的资产管理109

3.5.4.2 技术资料的管理109

3.5.4.3 备品备件的管理110

3.6 生产过程管理110

3.6.1 生产指令和批号管理110

3.6.2 物料管理111

3.6.2.1 物料的标识111

3.6.2.2 物料的接收111

3.6.2.3 物料的贮存和状态标识112

3.6.2.4 不合格物料的管理112

3.6.2.5 自动化仓库的应用113

3.6.3 生产过程的控制114

3.6.3.1 配料控制114

3.6.3.2 半成品的贮存115

3.6.3.3 包装管理115

3.6.3.4 返工管理116

3.6.3.5 混药／混批的防止117

3.6.4 生产管理文件119

3.6.4.1 工艺规程119

3.6.4.2 标准操作规程119

3.6.4.3 批生产记录120

3.6.5 卫生管理120

3.6.5.1 生产区域的清洁121

3.6.5.2 人员卫生管理123

3.6.5.3 物料出入与设备清洁124

3.7 人力资源管理与GMP培训125

3.7.1 人力资源管理的内容125

3.7.1.1 人力资源的吸引与选拔125

3.7.1.2 人力资源的评价125

3.7.1.3 人力资源的奖励126

3.7.1.4 人力资源的发展126

3.7.2 人力资源管理的流程126

3.7.3 企业的绩效评估126

3.7.3.1 绩效评估的作用126

3.7.3.2 绩效评估的程序126

3.7.3.3 绩效评估的要求127

3.7.4 人员的培训和发展127

3.7.4.1 人员培训的流程127

3.7.4.2 人员培训的方式127

3.7.4.3 培训效果的评价127

3.7.4.4 GMP对人员培训的要求128

思考题129

参考文献130

第4章 质量管理131

4.1 质量管理的发展历程131

4.1.1 质量管理发展的三个阶段131

4.1.2 21世纪的质量管理132

4.2 GMP质量管理文件体系132

4.2.1 GMP文件的组织与策划132

4.2.1.1 GMP文件的组织132

4.2.1.2 GMP文件的策划133

4.2.1.3 质量手册133

4.2.1.4 管理文件134

4.2.1.5 技术文件134

4.2.1.6 记录和表格135

4.2.1.7 GMP质量管理文件全生命周期的管理135

4.3 质量管理体系136

4.3.1 质量管理体系的基本概念136

4.3.2 企业建立和健全质量管理体系的基础136

4.3.3 制药企业质量管理体系137

4.3.3.1 制药企业质量管理体系的核心是实施GMP137

4.3.3.2 制药企业质量管理体系的设计原则137

4.3.3.3 制药企业质量管理体系要素138

4.3.3.4 质量保证、GMP及质量控制的关系139

4.4 药品生产企业实施GMP诸要素141

4.4.1 管理层的职责141

4.4.2 质量管理机构及职责142

4.4.3 人员的培训142

4.4.3.1 基本要求142

4.4.3.2 培训内容143

4.4.3.3 培训效果的评估143

4.4.4 药品生产质量授权人制度143

4.4.4.1 一般原则143

4.4.4.2 对药品放行负责人的资质要求143

4.4.5 药品召回的管理145

4.4.5.1 《药品召回管理办法》的公布实施145

4.4.5.2 企业制定召回计划和组织实施145

4.4.6 药品批评价和放行规程147

4.4.6.1 成品批档案147

4.4.6.2 批评价职责147

4.4.6.3 批评价一般流程148

4.4.6.4 成品的放行148

4.4.6.5 趋势分析149

4.4.6.6 批档案归档149

4.4.7 偏差管理149

4.4.7.1 概述149

4.4.7.2 偏差分类和纠偏措施149

4.4.7.3 偏差管理职责149

4.4.7.4 偏差处理程序150

4.4.8 质量投诉的管理152

4.4.8.1 质量投诉的定义和法规要求152

4.4.8.2 质量投诉对企业的现实意义152

4.4.8.3 质量投诉的机构和职责152

4.4.8.4 质量投诉的分类153

4.4.8.5 投诉的处理流程153

4.4.8.6 投诉的趋势分析154

4.4.8.7 投诉的年度总结154

4.4.9 上市产品的稳定性考察154

4.4.9.1 概述154

4.4.9.2 稳定性考察的条件设计155

4.4.9.3 稳定性数据的评价155

4.4.9.4 稳定性数据的趋势分析155

4.4.10 变更管理156

4.4.10.1 概述156

4.4.10.2 变更的分类156

4.4.10.3 变更管理程序156

4.4.11 供应商的确认和管理157

4.4.11.1 GMP对供应商管理的要求157

4.4.11.2 供应商管理对制药企业的现实意义158

4.4.11.3 供应商的确认和管理158

4.4.11.4 供应商信息管理159

4.4.11.5 企业与供应商的战略合作关系160

4.4.12 实验室管理160

4.4.12.1 概述和GMP要求160

4.4.12.2 实验室管理基本要素160

4.4.13 参数放行162

4.4.13.1 参数放行的概念与历史背景162

4.4.13.2 参数放行的基本条件162

4.4.13.3 实施参数放行的意义163

4.5 药品生产质量管理体系审核164

4.5.1 质量管理体系审核的概念及作用164

4.5.2 质量管理体系审核的内容164

4.5.3 质量管理体系审核的形式164

4.5.4 药品生产企业GMP自检164

4.5.4.1 GMP对自检的要求164

4.5.4.2 GMP自检的目的和作用165

4.5.4.3 企业开展GMP自检165

4.6 药品生产企业质量改进167

4.6.1 质量改进的基本概念167

4.6.2 质量改进对制药企业的现实意义168

4.6.2.1 制药企业面临的挑战168

4.6.2.2 质量改进对制药企业的现实意义168

4.6.3 质量改进的管理169

4.6.3.1 质量改进的组织169

4.6.3.2 质量改进的管理169

4.6.4 质量改进的工作方法169

4.6.5 质量改进的实施170

思考题171

参考文献171

第5章 验证173

5.1 验证概述173

5.1.1 验证的起源173

5.1.2 验证的定义173

5.1.3 验证的意义173

5.1.4 验证的原则要求及范围174

5.1.4.1 验证的原则要求174

5.1.4.2 验证的范围174

5.2 验证的分类175

5.2.1 前验证175

5.2.1.1 前验证的概述175

5.2.1.2 前验证的术语175

5.2.1.3 实施前验证的一般步骤176

5.2.1.4 设计确认176

5.2.1.5 安装确认177

5.2.1.6 运行确认178

5.2.1.7 性能确认178

5.2.1.8 工艺及产品验证179

5.2.2 同步验证180

5.2.3 回顾性验证180

5.2.3.1 采用回顾性验证应具备的必要条件180

5.2.3.2 回顾性验证的一般步骤及要点181

5.2.4 再验证181

5.2.4.1 法规要求的强制性再验证182

5.2.4.2 发生变更时的改变性再验证182

5.2.4.3 定期再验证182

5.3 实施验证的程序182

5.3.1 建立验证组织机构182

5.3.2 提出验证项目183

5.3.3 制定验证方案及审批183

5.3.4 组织实施验证183

5.3.5 验证合格标准的确定184

5.3.6 撰写验证报告及批准184

5.3.7 验证文件的管理184

5.4 验证文件185

5.4.1 验证文件的标识编码185

5.4.2 验证文件的形成程序185

5.4.3 验证文件的组成185

5.4.3.1 验证总计划186

5.4.3.2 验证计划187

5.4.3.3 验证方案187

5.4.3.4 验证原始记录187

5.4.3.5 验证报告187

5.4.3.6 验证小结187

5.4.3.7 验证总结报告188

5.5 清洁验证专题188

5.5.1 清洁验证概述188

5.5.2 清洁方法的选定189

5.5.2.1 清洁方式189

5.5.2.2 清洁规程内容189

5.5.2.3 选用清洁剂的原则189

5.5.3 清洁验证的合格标准190

5.5.3.1 最难清洁物质190

5.5.3.2 最难清洁部位和取样点190

5.5.3.3 残留量限度的确定190

5.5.3.4 微生物含量限度191

5.5.4 取样与检验方法学192

5.5.4.1 最终淋洗水取样192

5.5.4.2 擦拭取样192

5.5.5 清洁方法的优化193

5.5.5.1 选择最难清洁的产品为参照产品193

5.5.5.2 将多个产品分组194

5.5.5.3 将多种设备分组194

5.5.6 清洁验证方案194

5.5.7 清洁规程的再验证194

5.5.8 清洁验证方案示例195

5.6 设备验证专题196

5.6.1 压片机设备验证示例196

5.6.2 隧道式干热灭菌器验证示例201

思考题204

参考文献204

第6章 无菌药品生产质量管理205

6.1 无菌药品概述205

6.1.1 无菌和无菌操作法205

6.1.1.1 无菌药品定义205

6.1.1.2 灭菌和无菌操作法205

6.1.2 无菌检查的局限性205

6.1.3 无菌保证水平206

6.1.4 注射剂的特点207

6.1.4.1 注射剂的质量要求207

6.1.4.2 注射剂的安全风险207

6.2 洁净生产区的环境控制208

6.2.1 洁净室（区）及其分级208

6.2.2 洁净生产区的关键控制区210

6.2.2.1 关键控制区的概念210

6.2.2.2 关键控制区的环境监控210

6.2.3 净化空调系统211

6.2.3.1 传统空气净化的弊端211

6.2.3.2 生物洁净技术211

6.2.4 无菌隔离操作技术212

6.2.5 吹／灌／封技术212

6.3 注射剂生产工艺及平面布置213

6.3.1 可最终灭菌药品213

6.3.1.1 可最终灭菌药品生产工艺213

6.3.1.2 最终灭菌生产工艺的特殊要求213

6.3.2 非最终灭菌药品214

6.3.2.1 非最终灭菌药品生产工艺214

6.3.2.2 非最终灭菌生产工艺的特殊要求214

6.3.3 无菌制剂生产工艺平面布置原则215

6.3.4 生产工艺平面布置示例215

6.4 无菌药品生产管理217

6.4.1 无菌药品生产管理原则217

6.4.2 对物料的要求217

6.4.2.1 无菌组分217

6.4.2.2 对无菌容器、密封件的要求218

6.4.3 灭菌前微生物控制要求219

6.4.4 无菌配制过程的要求219

6.4.5 对设备的要求219

6.4.6 对无菌药品容器封口的要求219

6.4.7 对卫生的要求220

6.4.8 批的划分和批记录审查要求220

6.4.9 对无菌操作人员的要求220

6.4.9.1 无菌操作人员的培训221

6.4.9.2 建立对无菌操作人员的监控计划221

6.4.9.3 不同洁净区人员的着装要求221

6.5 对无菌检验的要求222

6.5.1 微生物实验室控制222

6.5.2 取样222

6.5.3 阳性检测结果的调查223

6.5.3.1 调查过程223

6.5.3.2 评价和处理223

6.6 预防和清除热原污染224

6.6.1 热原的概念224

6.6.2 污染热原的途径224

6.6.3 预防热原的措施224

6.6.4 除去热原的方法225

6.7 灭菌方法及设备225

6.7.1 概述225

6.7.2 湿热灭菌法226

6.7.2.1 湿热灭菌法简介226

6.7.2.2 湿热灭菌的设备227

6.7.2.3 热压灭菌器使用的注意事项227

6.7.2.4 流通蒸汽灭菌法和煮沸灭菌法227

6.7.2.5 低温间歇灭菌法228

6.7.3 干热灭菌法228

6.7.3.1 干热灭菌法简介228

6.7.3.2 干热灭菌的主要设备228

6.7.4 辐射灭菌法229

6.7.5 气体灭菌法229

6.7.6 过滤除菌法230

6.8 工艺验证231

6.8.1 概述231

6.8.2 灭菌程序验证231

6.8.3 工艺验证的项目232

6.8.4 无菌灌封模拟试验232

思考题234

参考文献234

第7章 药品生产工艺用水235

7.1 法规对工艺用水的要求235

7.1.1 工艺用水的概念235

7.1.2 GMP对工艺用水的规定236

7.1.3 中国、欧洲、美国药典工艺用水指标对比237

7.2 饮用水处理238

7.2.1 水系统的动态变化和不可靠性238

7.2.1.1 原水水质的动态变化238

7.2.1.2 工艺用水处理系统的不稳定性238

7.2.2 饮用水的处理239

7.2.2.1 混凝239

7.2.2.2 沉淀与澄清239

7.2.2.3 砂滤239

7.2.2.4 软化239

7.3 纯化水的制备240

7.3.1 纯化水制备典型流程240

7.3.2 纯化水的预处理系统240

7.3.2.1 各种除盐工艺对进水水质指标的要求242

7.3.2.2 纯化水系统预处理方法选择的原则243

7.3.2.3 纯化水预处理的方法243

7.3.3 纯化水的精处理245

7.3.3.1 蒸馏法245

7.3.3.2 离子交换法（DI）245

7.3.3.3 反渗透法246

7.3.3.4 电法去离子248

7.3.3.5 超滤248

7.3.3.6 微孔过滤250

7.3.3.7 几种主要分离膜的比较251

7.4 注射用水的制备251

7.4.1 蒸馏法制备注射用水典型流程252

7.4.1.1 原料水贮罐252

7.4.1.2 多效蒸馏水机252

7.4.1.3 蒸馏水机热交换器252

7.4.1.4 纯蒸汽发生器252

7.4.1.5 注射用水贮罐253

7.4.1.6 注射用水水泵253

7.4.1.7 换热器254

7.4.1.8 配水循环管路254

7.4.1.9 控制系统255

7.4.1.10 蒸馏法制备注射用水的主要要点255

7.4.1.11 蒸馏法制备注射用水质量控制的方法255

7.4.2 反渗透法制备注射用水255

7.5 工艺用水系统内微生物的控制257

7.5.1 工艺用水系统中微生物的污染257

7.5.1.1 外源性污染257

7.5.1.2 内源性污染257

7.5.1.3 细菌性热原污染257

7.5.2 工艺用水系统中微生物的鉴别258

7.5.2.1 微生物的培养258

7.5.2.2 微生物的检测分析方法258

7.5.3 工艺用水系统的消毒灭菌258

7.5.3.1 化学消毒灭菌258

7.5.3.2 热消毒灭菌259

7.5.3.3 紫外线消毒灭菌259

7.5.3.4 消毒灭菌过程应注意的问题259

7.5.4 工艺用水系统水质的警戒水平与标准水平259

7.6 工艺用水系统的运行管理与维护260

7.6.1 工艺用水系统的运行管理260

7.6.2 工艺用水系统的维护260

7.6.2.1 工艺用水系统维护的原则与频率260

7.6.2.2 工艺用水系统的预防性维护保养261

7.6.2.3 工艺用水系统维护保养的标准操作规程261

7.7 工艺用水系统的日常监控262

7.7.1 日常在线监控、间隙监控及取样分析262

7.7.2 日常监控取样点布置和取样频率262

7.7.3 工艺用水系统水质测试指标262

7.8 工艺用水系统的验证262

7.8.1 典型纯化水系统的验证262

7.8.2 验证确认后的监控和变更控制265

7.8.2.1 定期抽样检测265

7.8.2.2 变更的控制265

7.8.2.3 工艺用水系统的维护265

7.8.3 工艺用水系统的再验证265

思考题265

参考文献266

附录 欧盟GMP译文 欧盟药事法规 第4卷人用药品及兽药生产质量管理规范267